„Očkování proti pneumokokovým infekcím, ale i chřipce, v současném období probíhající pandemie covid-19 je více než žádoucí, a právě nyní nabývá ještě mnohem větší důležitosti než v minulých letech,“ říká vakcinolog a epidemiolog Igor Kohl.
Vývojem vakcíny proti covidu-19 se zabývají špičková pracoviště po celém světě a některé z vakcín jsou už schváleny Evropskou lékovou agenturou a používají se v současnosti v mnoha státech světa a také u nás. Co jim na tom tak dlouho trvá, když v Rusku a Číně už se dávno očkuje?
Úvodem je třeba zmínit, že u nás se už také očkuje, ale jen vakcínami, které jsou schváleny k použití Evropskou lékovou agenturou (EMA). K odpovědi je třeba nejdříve přiblížit, jak vývoj nové vakcíny probíhá. Jde o dlouhý a náročný proces, který je rozdělený do několika vzájemně na sebe navazujících fází. První z nich je vývojová fáze trvající 2–5 let, ve které dochází k identifikaci vhodného antigenu a následně k jeho produkci. Na vývojovou fázi navazuje časná fáze zahrnující preklinický a laboratorní výzkum a fázi I klinického hodnocení. Časná fáze trvá přibližně 2–3 roky. V rámci preklinického a laboratorního výzkumu jsou definovány vlastnosti (fyzikální, chemické a biologické) dané kandidátní vakcíny včetně indikátoru bezpečnosti a imunogenity na příslušných laboratorních, zvířecích modelech. Kromě jiného je velká pozornost věnována toxikologii, genotoxicitě, karcinogenitě a dalším oblastem, protože vakcíny podané lidem nesmí mít negativní dopad na jejich zdraví. Až po úspěšném dokončení výzkumné fáze je možné přistoupit k fázi I klinického hodnocení, kdy se vakcína podává pouze malému počtu (20–200) zdravých dospělých dobrovolníků. Hlavním cílem této fáze je vyhodnocení bezpečnosti vakcíny a její tolerance lidským organismem. Hodnotí se také její reaktogenita, a to jak místní, tak i celkové nežádoucí reakce, základní imunogenita, případně se navrhuje i množství antigenů ve vakcíně včetně navržení dávkovacího schématu pro další fáze klinického hodnocení. V naprosté většině případů jde o otevřené, nekontrolované studie bez kontrolní skupiny. Poté následuje fáze pozdního vývoje zahrnující fázi II a fázi III vlastního klinického hodnocení a trvá přibližně 3–7 let. Ve fázi II se jedná hlavně o potvrzení bezpečnosti a snášenlivosti, zjištění nejvhodnějšího očkovacího schématu a množství antigenů, imunitního profilu a případně účinnosti na základě dobře definovaných, předem stanovených parametrů. Tyto klinické studie jsou již randomizované a kontrolované a provádějí se na 80–800 zdravých subjektech. Cílem fáze III je zhodnocení rozšířené bezpečnosti a tolerability, a to jak místní, tak celkové, potvrzení dávky a vakcinačního schématu a potvrzení imunogenity a účinnosti vakcíny. Stručně řečeno, zda vakcína chrání před příslušnou infekcí. Tyto studie jsou randomizované, dvojitě zaslepené, srovnávající kandidátní vakcínu s obdobnou, už existující, nebo komparátorem/placebem a obvykle jsou kontrolované. Studie se provádějí na souboru několika stovek až tisíců, ale i dese-titisíců subjektů a poskytují i informace o dlouhodobé ochraně, nutnosti přeočkování, interakci, resp. interferenci se současně aplikovanými rutinně používanými již registrovanými vakcínami. Současně se velmi podrobně vyhodnocuje výskyt místních a celkových nežádoucích reakcí a také konzistence několika výrobních šarží. Po získání pozitivních výsledků studií fáze III se již zahajuje vlastní registrační řízení pro získání souhlasu s uvedením vakcíny na trh. Délka registračního řízení se pohybuje mezi 1–2 roky. Z uvedeného plyne, že teprve po mnoha letech práce se vakcína může dostat na trh. Vývoj nove vakcíny proti covid-19 tedy netrvá „moc dlouho“, ale právě naopak postupuje velmi rychle, a to jednak díky znalostem, které máme z vývoje vakcín proti jiným koronavirům, tj. vakcín proti SARS a MERS, a jednak díky akcelerovanému přístupu regulačních orgánů. Co se týká Číny a Ruska, máte pravdu, že vakcíny vlastní provenience se tam již používají, ale je také pravdou, že k registraci a použití těchto vakcín došlo v Číně a Rusku už po ukončení fáze II klinického hodnocení, takže nejsou dostatečné informace o jejich bezpečnosti, tolerabilitě a imunogenitě, a proto by tyto vakcíny nemohly byt registrovány například v Evropske unii nebo USA. Proto také oba státy zahájily fázi III klinického hodnocení vakcíny, i když se už používá.
Který z kroků vývoje vakcín (obecně) je nejobtížnější a který je nejzdlouhavější?
Na to je těžké odpovědět, protože každý z nich má své opodstatnění a svá specifika. Vývoj vakcín mé své logické posloupnosti a není možné podceňovat žádnou z jeho fází. Dle mého názoru je nejobtížnější identifikovat ten nejlepší antigen, který navodí dostatečnou imunitní odezvu a tím ochranu očkovaných jedinců. Co se týká délky, pak nejzdlouhavější je pozdní fáze vývoje a z ní je to fáze III. Klinický vývoj běžně trvá 8 až 17 let, někdy i déle, a přijde řádově i na sta milionů USD, což jasně ukazuje, že vývoj vakcín není nic jednoduchého, rychlého ani levného.
Čím mohou být narychlo „spíchnuté“ vakcíny nejriskantnější?
Vakcínu není možné „spíchnout“ takříkajíc na koleně za několik týdnů. Ale na základě předchozích znalostí z přípravy podobných vakcín a akcelerovaného průběhu klinického hodnocení a registračního řízení je možné zkrátit čas potřebný na jejich přípravu. Akcelerovaný průběh hodnocení se využívá jen v případech závažného, celospolečenského a veřejně-zdravotního zájmu a značného rizika nákazy, proti které doposud není dostupná žádná registrovaná vakcína. Přísná pravidla a požadavky akcelerovaného průběhu jsou stanoveny regulačními autoritami (např. FDA, EMA) a jen při jejich kompletním splnění může dojít k registraci vakcíny, takže nehrozí žádná vážná rizika. Právě naopak, při použití vakcín, které neprošly celým procesem klinického hodnocení, jak je tomu právě u zmiňovaných vakcín v Číně a Rusku, může hrozit riziko, že vakcína bude nadměrně reaktogenní, špatně tolerovaná lidským organismem a mohla by dokonce způsobit i vážné zdravotní poškození organismu. Protipólem může být skutečnost, že vakcína se sice ukáže být bezpečná a dobře tolerovaná, ale je nedostatečně imunogenní a účinná, takže nevede k ochraně očkovaných jedinců.
Jde vůbec předem odhadnout komerční úspěšnost vakcíny? Je to otázka množství potenciálních očkovaných?
Musím předeslat, že ne každá vyvíjená vakcína dosáhne kýženého cíle, dostat se na trh. S určitou mírou opatrnosti je možné na základě předpokládaného bezpečnostního profilu vakcíny, její očekávané imunogenity a účinnosti, epidemiologické situace daného onemocnění, jeho výskytu, závažnosti, úmrtnosti a smrtnosti a možnosti a dostupnosti účinné léčby ve světě předem odhadnout komerční potenciál vakcíny. Z toho vyplývá, že kromě jiného je to i otázka potenciálního počtu očkovaných. Je to ale čím dál složitější, protože proti všem dříve velmi rozšířeným a zdraví nebo život ohrožujícím nemocem se už očkuje. Přijít s podobnou vakcínou, jakou byla v minulosti třeba ta proti dětské obrně, která mrzačila miliony dětí, má jistě smysl i velký ekonomický potenciál. Úspěšní budou samozřejmě ti, kteří v budoucnu přijdou s vakcínou proti virové hepatitidě typu C, viru HIV nebo různým druhům onkologických onemocnění. Další onemocnění ale můžeme vzhledem k četnosti výskytu považovat spíše za marginální, a je tedy otázkou, zda se někomu vyplatí investovat do velmi drahého vývoje vakcín proti méně rozšířeným nemocem, s predikovatelným nízkým ekonomickým potenciálem. Proto se také donedávna nikdo nezabýval například očkováním proti ebole, která se vyskytovala jen lokálně, a navíc v chudé části světa. Z etickeho a humanistického hlediska by takový vývoj jistě více než obstál, ale z finančního bohužel ne. I když po poslední velké epidemii se i díky různým filantropům několik farmaceutických společností zabývá také vývojem vakcíny proti ebole.
Covid-19 teď zastínil úplně všechno, ale přece jen – jsou nějaké nové vakcíny proti jiným infekcím, které brzy přijdou na trh, a vy osobně se na ně těšíte?
Ano, jsou a já osobně se nejvíce těším na vakcínu proti všem pěti séroskupinám meningokoka (Men A, B, C, W, Y), které jsou hlavními původci všech velice závažných invazivních meningokokových onemocnění. Možnosti ochrany proti nim už sice existují i dnes, je ale třeba použít dvě vakcíny, a to vakcínu proti Men B a vakcínu proti Men A, C, W, Y, což v dnešním nabitém očkovacím kalendáři dětí není vždy možné už ve velmi raném věku. A právě to nám v blízké době umožní nová vakcína Men A, B, C, W, Y.
Stojíte a stál jste u vývoje řady vakcín, mimo jiné i proti pneumokokovým nákazám. Jste ale také epidemiolog. Jak jsme na tom s incidencí invazivních pneumokokových onemocnění?
Díky celorepublikovému programu surveil-lance invazivních pneumokokových onemocnění (IPO), který u nás už probíhá čtrnáctým rokem, máme celkem solidní data o jejich výskytu. Na základě surveillance jsou k dispozici validní data o pneumokokových meningitidách a sérotypové distribuci. Avšak incidence invazivních pneumokokových pneumonií a sepsí může být poněkud podhlášena. I tak ale můžeme konstatovat, že výskyt IPO v ČR je relativně stabilní. Jestliže v roce 2008 byla celkova incidence IPO v ČR 3,3/100 000 obyvatel, pak incidence v roce 2012 byla jen nepatrně odlišná a představovala hodnotu 3,2/100 000 obyvatel, v roce 2016 byla 3,1/100 000 obyvatel, ale v roce 2017 dosáhla hodnoty 4,2/100 000 obyvatel. V roce 2018 se mírně zvýšila na hodnotu 4,5/100 000 obyvatel a na stejné úrovni zůstala i v roce 2019. Pokud v minulosti byla nejvyšší nemocnost opakovaně ve věkové skupině dětí do 1 roku věku, v posledních letech se zásluhou očkování přesouvá do vyšších věkových skupin, a to hlavně do věkové skupiny osob 65letých a starších.
Jaký je dopad pneumokokového očkování pohledem epidemiologa? Na mysli mám zejména populaci seniorů.
Očkování seniorů ve věku 65 let a více proti pneumokokovým infekcím je celosvětově doporučováno a je pro tuto věkovou kohortu velmi důležité. Hlavně v období chřipkové epidemie, ke které se nyní přidala pandemie covid-19, zabrání mnoha případům invazivních pneumokokových pneumonií, které u osob s organismem navíc oslabeným akvírovaným akutním respiračním onemocněním nebo chřipkou, vedou mnohdy k úmrtí.
Zvyšuje vhodnost očkování proti pneumokokovým infekcím stávající pandemie covidu-19?
Očkování proti pneumokokovým infekcím, ale i chřipce v současném období probíhající pandemie covid-19 je více než žádoucí, a právě nyní nabývá ještě mnohem větší důležitosti než v minulých letech. Zvláště bych akcentoval potřebu očkování u starších osob, navíc když je toto očkování pro osoby ve věku 65 let a více plně hrazeno ze zdravotního pojištění. I když nejsem klinik, tak si dovolím tvrdit, že současná pneumokoková pneumonie a covidový infekt plic u starších osob, které většinou trpí i dalšími chronickými nemocemi, by u mnoha z nich i přes poskytnutou veškerou špičkovou zdravotní péči končily letálně.
Jak dlouho očkovanou osobu chrání?
Zatím se zdá, že u malých dětí od 2 měsíců věku podání dvou dávek základního očkování 13valentní nebo 10-valentní konjugované pneumokokové vakcíny s jednou revakcinací v 11.–13. měsíci života vede k velmi solidní ochraně a o potřebě další revakcinace v dětském věku se prozatím neuvažuje. Cílovými skupinami dospělých jsou především osoby ve věku 60 let a starší, u kterých se aplikuje buď 1 dávka konjugované pneumokokové vakcíny – potřeba revakcinace nebyla dosud stanovena – nebo 1 dávka 23valentní polysacharidové vakcíny a revakcinace 1 dávkou po 5 letech. Pro dospělé osoby ve vysokém riziku onemocnění je revakcinace doporučena každých 3 až 5 let.
Vzhledem k nárůstu IPO a komplikací s nimi spojených s věkem je seniorům doporučováno rutinní očkování proti pneumokokovým infekcím. Jaké vakcíny jsou aktuálně na trhu?
Na našem trhu je dostupná 13valentní konjugovaná vakcína proti pneumokokům Prevenar 13. Tato vakcína je osobám ve věku 65 let a více kompletně hrazena ze zdravotního pojištění. Od září letošního roku je dostupná také 23valentní polysacharidová vakcína proti pneumokokům Pneumovax 23, která ale zatím není hrazena ze zdravotního pojištění.
I v prevenci IPO u starších osob je tedy možnost výběru mezi srovnatelnými vakcínami. Vodítkem mohou být doporučení odborných společností. K čemu se přiklánějí?
Do roku 2012 se celosvětově k prevenci IPO u dospělých osob používala polysacharidová 23valentní pneumokoková vakcína. Ke konci roku 2011 FDA i EMA schválily pro Prevenar 13 i indikaci pro dospělé starší 50 let, s odůvodněním smysluplného přínosu ve srovnání s použitím 23valentní pneumokokové vakcíny. Dnes je již schválena u Prevenaru 13 indikace očkování od 6 týdnů věku bez dalších věkových omezení. Přestože 23valentní polysacharidová vak-cína má širší pokrytí, se o její účinnosti u imunokompromitovaných jedinců a osob ve věku nad 65 let stále více diskutovalo. Další diskutovanou otázkou bylo i možné snížení imunitní odpovědi na podání posilovací dávky. Jako výhoda pro Prevenar 13 byla zmiňována hlavně vyšší imunogenita a nepřítomnost hyporesponzitivity u vyšších věkových skupin nad 65 let věku a osob s chronickými onemocněními a sníženou funkcí imunitního systému. Naopak jako nevýhoda se uvádělo nižší sérotypové pokrytí ve srovnání s polysacharidovou vakcínou. Všechny tyto skutečnosti nakonec vedly k určitému „boomu“ zavádění Prevenaru 13 k prevenci invazivních pneumokokových onemocnění u dospělých v mnoha státech světa včetně ČR, kde k tomuto rozhodnutí došlo v roce 2015, částečně i proto, že na trhu již nebyla dostupná 23valentní pneumokoková vakcína Pneumo 23. Také proto se u nás přistoupilo k rozhodnutí doporučit k plné úhradě Prevenar 13 k prevenci IPO u osob ve věku 65 let a starších.
Nová data z posledních let však ukázala, že imunogenita 23valentní polysacharidové a 13valentní konjugované pneumokokové vakcíny proti invazivním pneumokokovým onemocněním je téměř shodná (73 % vs. 75 %), podobná je i účinnost proti pneumokokovým pneumoniím. Výhoda pokrytí širšího spektra sérotypů pneumokoků u polysacharidové vakcíny je neměnný fakt. Nové poznatky vedly k tomu, že odborné autority jako ACIP v USA, STIKO v Německu a národní úřady veřejného zdraví ve Skandinávii přistoupily k přehodnocení svých doporučení v prevenci IPO v dospělosti. STIKO tak nyní doporučuje pro všechny imunokompetentní osoby starší 60 let polysacharidovou vakcínu Pneumovax 23 a stejně tak i ACIP u osob starších 65 let. STIKO ve svém doporučení uvádí, že vakcinace by měla být vakcínou s nejvyšší možnou účinností proti pneumokokovým sérotypům, které v současné době způsobují onemocnění v cílové skupině, a to je nyní 23valentní pneumokoková vakcína. U osob, které nejsou plně imunokompetentní, ACIP doporučuje tzv. sekvenční schéma, což znamená podání 13valentní konjugované pneumokokové vakcíny, po které se ještě aplikuje 23valentní pneumokoková vakcína. A nejsou to jen USA a Německo, ale i další státy světa. 23valentní pneumokoková vakcína Pneumovax 23 se používá samostatně nebo sekvenčně v 92 % zemí, kde je očkování proti IPO u dospělých hrazeno. Když se podíváme na situaci v EU, tak pouze ČR, Slovensko a Malta používají u dospělých jen 13valentní pneumokokovou vakcínu. V této souvislosti jsem přesvědčen o tom, že i ČR přistoupí k přehodnocení svých doporučení ohledně očkování dospělých proti invazivním pneumokokovým onemocněním. Nyní k tomu má hodně argumentů, jako je například srovnatelná účinnost 13valentní konjugované a 23valentní polysacharidové pneumokokové vakcíny. Dále vyšší výskyt invazivních pneumokokových onemocnění vyvolaných sérotypy obsaženými ve 23valentní polysacharidové vakcíně o přibližně 40 % navíc oproti 13valentní konjugované vakcíně. A také významná finanční úspora veřejných prostředků. Ale nezanedbatelným důvodem je i fakt, že nyní je už i 23valentní pneumokoková vakcína dostupná na našem trhu.
Vidíte nějaký posun v zájmu o očkování proti pneumokokovým infekcím?
Abych řekl pravdu, tak ani ne, spíše naopak. V 1. čtvrtletí roku 2010, po zavedení úhrady očkování u malých dětí, byla podle dat zdravotních pojišťoven proočkovanost nad očekávání vysoká. I když se jednalo o doporučené, ale ne povinné očkování, dosažených 81 % překvapilo i odborníky z řad pediatrů a epidemiologů. Postupně ale zájem o očkování upadal a už v následujícím roce byla proočkovanost jen 66 % a dále postupně klesala, takže nyní se pohybuje jen kolem 55 % a v některých regionech i pod 50 %. Mnohem horší je situace u seniorů, a to i přesto, že od roku 2015 je očkování seniorů ve věku 65 let a více plně hrazeno ze zdravotního pojištění. Proočkovanost seniorů v ČR (stejně jako v řadě dalších zemí) je nízká, ačkoliv mezi roky 2017 a 2018 vzrostla. V období od roku 2010 do roku 2017, resp. 2018 bylo dle analýzy ÚZIS kumulativně očkováno 8,6 %, resp. 13,7 % seniorů.
Je paradoxní, že obecně nízká proočkovanost (například i proti chřipce) je velmi nízká i v natolik ohrožené skupině, jakou jsou zdravotníci. Co byste jim na toto téma vzkázal?
Máte úplnou pravdu. Zdravotníci, kteří by měli být příkladem pro ostatní populaci, jsou skupinou, u níž je proočkovanost velmi nízká, ostatně jako u celé české populace. Když vezmeme v úvahu, že zdravotničtí pracovníci jsou skupinou, která pečuje o rizikové osoby, je tato skutečnost alarmující a téměř nepochopitelná. Kdybych měl něco vzkázat, tak asi to, že by si zdravotníci měli uvědomit, že když se nechají naočkovat proti chřipce, chrání nejen sebe a své rodinné příslušníky, ale i pacienty, o které pečují.
doc. MUDr. Igor Kohl, CSc.
- absolvent Lékařské fakulty hygienické Univerzity Karlovy (dnes 3. lékařské fakulty UK) zasvětil celý svůj profesní život epidemiologii a vývoji očkovacích látek
- získal atestaci 1. stupně v oboru hygiena a epidemiologie, specializační atestaci v oboru epidemiologie a nadstavbovou atestaci ze sociálního lékařství a řízení zdravotnictví, v roce 1998 obhájil titul CSc. a v roce 2007 habilitoval z hygieny, preventivní medicíny a epidemiologie
- prvních 20 let pracoval v hygienické službě na Slovensku ve vzestupných funkcích vedoucího oddělení, vedoucího odboru epidemiologie až po hlavního odborníka pro epidemiologii MZ SR
- v roce 1993 založil a do roku 1995 vedl Centrum neinfekční epidemiologie Národního centra pro podporu zdraví
- od roku 1996 dalších 20 let pracoval v několika nadnárodních farmaceutických společnostech, nejdříve jako medicínský ředitel vývoje vakcín a v posledních 10 letech jako Chief Medical Officer pro střední a východní Evropu
- stál u vývoje řady dnes už běžně používaných vakcín, například vakcín proti pneumokokům, invazivním hemofilovým infekcím, meningokoku typu B, lidskému papilomaviru, chřipce a mnoha dalším
- v průběhu celé své profesní kariéry pravidelně přednášel a aktivně publikoval v domácích i zahraničních časopisech
- v současnosti působí jednak jako jednatel malé firmy věnující se klinickému hodnocení vakcín, dozoruje vývoj dalších tří vakcín, jednak jako odborný konzultant v oblasti vývoje vakcín a očkování.
Autor: PhDr. Jana Jílková
Foto: archiv Igora Kohla